Η Σκιάθος πρωταγωνίστησε την περίοδο των Περσικών
Πολέμων, όπως μας λέει ο Ηρόδοτος, παίρνοντας ενεργό
μέρος στον αγώνα των Ελλήνων εναντίον των Περσών.
Μάλιστα το 480 π.Χ. οι κάτοικοι της Σκιάθου ειδοποίησαν από
την τοποθεσία “Πυργί ή Πριϊ” με πυρσούς τους Έλληνες που
βρίσκονταν στο Αρτεμίσιο της Εύβοιας για την επικείμενη
κάθοδο από τον δίαυλο μεταξύ Σκιάθου και Μαγνησίας του
περσικού στόλου απ’ τη Θεσσαλονίκη.
Το 478, η Σκιάθος, έγινε μέλος της Α’ Αθηναϊκής Συμμαχίας,
γνωστής ως συμμαχίας της Δήλου. Έτσι από τη μια κέρδισε
την αυτονομία και την ανεξαρτησία της, από την άλλη όμως,
υποχρεώθηκε να καταβάλλει στο «συμμαχικό ταμείο» ετήσιο
«φόρο» για τη συντήρηση του συμμαχικού στόλου.
Για την καταβολή του φόρου, οι Αθηναίοι χώρισαν τις συμμαχικές πόλεις σε περιοχές και όπως διαπιστώνεται από τους " φορολογικούς καταλόγους" που σώζονται σε αττικές επιγραφές, η Σκιάθος συμπεριλαμβανόταν στη Θρακική περιοχή και πλήρωνε χίλιες δραχμές το χρόνο, ποσό πολύ μικρό, που φανερώνει ότι η Σκιάθος ήταν φτωχή τα χρόνια εκείνα. Την περίοδο αυτή η Σκιάθος όπως και οι άλλες πόλεις της,συμμαχίας είχε αυτονομία και δημοκρατική διοίκηση. Είχε δηλαδή Βουλή, εκκλησία του δήμου και επώνυμο άρχοντα. Αλλά όπως είναι γνωστό, τελικά η συμμαχία εξελίχτηκε σε ηγεμονία και κυριαρχία των Αθηναίων σε βάρος των συμμάχων .
Μετά το τέλος του Πελοποννησιακού πολέμου (404 π.χ.) και την ήττα των Αθηναίων και αφού η ηγεμονία των θαλασσών βρισκόταν πλέον σε Σπαρτιατικά χέρια, η Σκιάθος υποτάχτηκε στους Σπαρτιάτες και το πολίτευμά της γίνεται ολιγαρχικό.
Με την Ανταλκίδειο ή Βασίλειο ειρήνη, το 386 π.Χ., όλα τα νησιά εκτός από τη Λήμνο, την Ίμβρο και την Σκύρο (στα οποία οι Αθηναίοι είχαν στείλει κληρούχους) αποκτούν ανεξαρτησία. Έτσι και η Σκιάθος γίνεται ανεξάρτητη αλλά για μικρό χρονικό διάστημα μιας και οι Σπαρτιάτες μετά από λίγο επιστρέφουν παραβιάζοντας τις διατάξεις της ειρήνης. Καταλαμβάνουν πάλι τη Σκιάθο μαζί με άλλα νησιά, όπου τοποθέτησαν στρατιωτική φρουρά και επέβαλαν βαριά φορολογία μέχρι το 378 - 377 π.χ.. Τότε, η Σκιάθος απελευθερώθηκε από τον Αθηναίο Στρατηγό Χαύριο και προσχώρησε στη Β' Αθηναϊκή συμμαχία για τα επόμενα 40 περίπου χρόνια όπου ακμάζει και κόβει ακόμα και δικά της χάλκινα νομίσματα (Κεφαλή του Ερμή από τη μία και του Κηρυκείου με τη λέξη CΚΙΑΘΙ από την άλλη). Αργότερα το νησί χρησιμοποιήθηκε από τους Αθηναίους ως ναύσταθμος και βάση στις επιχειρήσεις τους κατά του Φιλίππου Β' της Μακεδονίας.
Κατά την Ελληνιστική και Ρωμαϊκή περίοδο (338 π.Χ. - 330 μ.Χ.) η Σκιάθος ευρισκόμενη, λόγω της γεωγραφικής της θέσης, στο κέντρο των πολεμικών επιχειρήσεων μεταξύ των αντιμαχόμενων Μακεδόνων, Ρωμαίων, Ροδίων, υπέστη κατ επανάλειψη καταστροφές, με αποτέλεσμα να συναριθμείται στα πλέον πτωχά νησιά του Αιγαίου και συχνά να ορίζεται ως τόπος εξορίας. Λόγω δε της γειτνίασης με τη Θεσσαλία, έγινε κρυσφύγετο των πειρατών μαζί με τα άλλα νησιά των Βορείων Σποράδων. Σε αυτό συνετέλεσε και το φυσικό λιμάνι της, που πρόσφερε σ αυτούς ασφαλές καταφύγιο.
Στα 338 π.χ., μετά τη μάχη της Χαιρώνειας, που ουσιαστικά έφερε το τέλος της ανεξαρτησίας στα κράτη της Ν. Ελλάδας και την επικράτηση των Μακεδόνων, η Σκιάθος καταλήφθηκε από τους Μακεδόνες του Φιλίππου του Β' της Μακεδονίας, ο οποίος εγκατέστησε ολιγαρχικό πολίτευμα και έκανε μεγάλες καταστροφές στο νησί, το οποίο ωστόσο έζησε ανενόχλητο μέχρι τον θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου το 323 π.Χ. οπότε και το νησί αλλάζει αρκετές φορές κυριαρχία.